Piccoli anelli di DNA possono trovarsi nel nucleo delle cellule tumorali, fuori dai cromosomi. Si chiamano ecDNA, possono contenere oncogeni e sono associati, in diversi tumori, a una maggiore attività di questi geni. Ma il numero di copie di un oncogene non basta sempre a spiegare quanto intensamente venga espresso. Uno studio coordinato da Mario Nicodemi, professore all’Università degli Studi di Napoli Federico II e ricercatore dell’INFN, propone una chiave di lettura: conta anche il modo in cui gli anelli di ecDNA si dispongono nello spazio e interagiscono tra loro. La ricerca è stata pubblicata su Nature Communications.
Il gruppo ha studiato gli ecDNA presenti in una linea di cellule di tumore del colon-retto, concentrandosi su quelli che trasportano MYC, un gene coinvolto nei processi tumorali. Per descriverne il comportamento ha usato un modello della fisica dei polimeri: gli anelli di DNA vengono rappresentati come catene capaci di ripiegarsi e di entrare in contatto. Un ruolo centrale è affidato a BRD4, proteina coinvolta nella regolazione dell’espressione genica che può legarsi a più punti del DNA e favorire l’avvicinamento degli anelli.
Secondo il modello, queste interazioni possono portare gli ecDNA ad aggregarsi spontaneamente attraverso un processo chiamato separazione di fase. Si formano così condensati nel nucleo cellulare, dove più anelli sono vicini e le loro sequenze possono incontrarsi con maggiore facilità. È in questa organizzazione tridimensionale che i ricercatori individuano un possibile motivo dell’aumento di attività degli oncogeni: alcune regioni regolatrici del DNA entrano più spesso in contatto con i geni che possono attivare. Le previsioni sulla struttura dei contatti sono state confrontate con dati sperimentali disponibili sulle cellule tumorali.
L’effetto, però, non riguarda indistintamente tutte le copie di MYC presenti sugli ecDNA studiati. Il modello mostra un aumento selettivo dei contatti regolatori attorno a specifiche fusioni PVT1-MYC, mentre un’altra copia del gene resta esclusa da questa rete di interazioni. La ricerca aiuta quindi a spiegare perché due copie dello stesso oncogene, pur presenti nel medesimo sistema, possano avere livelli di attività diversi. Nei condensati descritti dallo studio, l’intensificazione dei contatti emerge già quando si riuniscono pochi anelli di ecDNA.
I ricercatori hanno poi esaminato JQ1, una molecola che interferisce con il legame di BRD4. Nel modello, questa interferenza disperde i condensati e interrompe i contatti che favoriscono l’attività dei geni trasportati dagli ecDNA. Esperimenti sulle cellule studiate hanno rilevato una netta riduzione dei trascritti di PVT1-MYC e di altri due geni presenti in quelle regioni, in accordo con la previsione. Si tratta di risultati ottenuti in un modello cellulare: indicano un meccanismo da approfondire, non dimostrano l’efficacia di JQ1 come terapia nei pazienti. Communications
Il contributo della fisica teorica sta nell’aver collegato tre aspetti che, osservati separatamente, raccontano solo una parte della storia: la presenza degli ecDNA, la loro aggregazione e i contatti tra oncogeni e sequenze regolatrici. Comprendere quali interazioni rendono possibile questa organizzazione potrebbe aiutare a individuare nuovi modi per interferire con l’attività degli oncogeni nei tumori in cui il DNA extracromosomale svolge un ruolo.
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